Akademik Veri Yönetim Sistemi
TÜBİTAK Projesi, 1001 - Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Projelerini Destekleme Programı, 2025 - 2026
Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis (CRMO), çocukluk çağında ortaya çıkan, nadir görülen, otoinflamatuar nitelikli ancak etyolojisi büyük ölçüde bilinmeyen bir kemik hastalığıdır (Hofmann et al., 2017). Klinik olarak tekrarlayan kemik ağrıları ve görüntüleme ile saptanan multifokal lezyonlarla karakterize olan CRMO, hem tanı hem de tedavi süreçlerinde önemli zorluklar barındırmaktadır. Günümüzde hastalığın kesin tanısı büyük ölçüde dışlayıcı tanılarla ve uzun takiplerle konulabilmekte, bu da erken tedavi şansını azaltmaktadır.
Güncel literatür, bazı CRMO vakalarında yalnızca inflamatuar süreçlerin değil, aynı zamanda hücresel bağışıklık regülasyonuna dair genetik varyantların da önemli rol oynayabileceğini göstermektedir. Bu bağlamda, OTULIN ve CARMIL2 gibi bağışıklık sistemiyle doğrudan ilişkili genlerdeki varyasyonların CRMO gelişimine etkisi henüz tam olarak anlaşılmamıştır. OTULIN, lineer ubiquitin zincirlerinin negatif regülatörü olarak görev yapar ve NF-κB/TNF sinyal yolaklarını baskılar (Ivantsiv, 2022). Bu genin haploinsufficiency durumlarında fibroblast düzeyinde M1-Ub birikimi, Caveolin-1 artışı ve ADAM10 ekspresyonundaki değişikliklerin, hücrelerin stafilokokal α-toxin’e karşı duyarlılığını artırdığı gösterilmiştir (Spaan et al., 2022; Davidson et al., 2024).
Öte yandan, CARMIL2 geni özellikle T hücresi aktivasyonu, CD28 sinyalleşmesi ve regülatör T hücre (Treg) dengesi için kritik öneme sahiptir. Bu gende saptanan mutasyonlar, immün sistemin hem hücresel hem de mukozal yanıtlarını olumsuz etkilemekte, enfeksiyona duyarlılığı artırmakta ve otoimmün fenomenlere zemin hazırlamaktadır (Schober et al., 2017; Lévy et al., 2024; Zhu et al., 2023). Her iki genin fonksiyon bozukluğu, hücre düzeyinde savunma mekanizmalarını bozarak kronik inflamasyon ve enfeksiyon yükünü artırabilir.
Bu projede, klinik olarak CRMO tanısı almış bir hastada saptanan OTULIN (p.Gln40Arg) ve CARMIL2 (p.Arg1196Trp) heterozigot varyantlarının birlikte oluşturduğu immünolojik etki incelenecektir. Literatürde bu iki gen varyantının aynı bireyde kombine etkisine dair herhangi bir fonksiyonel analiz bildirilmemiştir. Dolayısıyla bu proje, CRMO’nun genetik spektrumuna poligenik katkı modelini önermek bakımından bilimsel literatürde bir ilk olacaktır.
Proje kapsamında gerçekleştirilecek olan:
Hastaya özgü fibroblast kültürü kurulması,
M1-Ub, Caveolin-1 ve ADAM10 ekspresyonlarının Western blot ile incelenmesi,
α-toxin sitotoksisitesinin MTT testi ile analiz edilmesi,
Streptokokal yükün 16S rRNA PCR ile değerlendirilmesi, gibi deneysel aşamalar, genetik varyantların hücresel bağışıklık üzerindeki fonksiyonel etkilerini ortaya koyacaktır. Bu analizler sayesinde, CRMO gibi multifaktöriyel bir hastalıkta hem doğal bağışıklık hem de epitel hücre savunma mekanizmaları arasındaki geçiş alanı daha iyi anlaşılacaktır.