MİTOFAJİ İNHİBİSYONUNUN PROSTAT KANSERİ HÜCRELERİNDE RADYASYON DİRENCİ ÜZERİNE ETKİSİNİN İNCELENMESİ

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ondokuz Mayıs Üniversitesi, Lisansüstü Eğitim Enstitüsü, Moleküler Tıp Anabilim Dalı, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2025

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: SENANUR ASLAN

Danışman: Sercan Ergün

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Prostat kanseri erkeklerde en sık görülen malignitelerden biridir ve kansere bağlı mortalitenin önemli bir nedeni olmaya devam etmektedir. Radyoterapi standart bir tedavi yöntemidir; ancak radyasyon direnci etkinliğini sınırlamaktadır. Radyasyon direncinin altında yatan moleküler mekanizmaları anlamak, daha etkili terapötik stratejiler geliştirmek için çok önemlidir. Mitokondriyal dinamikler ve mitofaji, radyasyon kaynaklı hasar da dahil olmak üzere strese karşı hücresel adaptasyonda hayati rol oynamaktadır. Bu çalışmada, mitofaji inhibisyonunun prostat kanseri hücrelerinin radyosensitivitesi üzerindeki etkisini anlamak amacıyla, radyoterapi dirençli (PC3) ve radyasyona duyarlı (LNCaP) prostat kanseri hücre hatlarına, iyonize radyasyon ve mdivi-1 bileşiği uygulanarak radyasyon hassasiyetindeki olası değişim klonojenik assay ile test edilerek karşılaştırılmıştır. Radyasyon direncindeki değişime ek olarak kombine uygulamanın PC3 ve LNCaP hücrelerinde kanserleşme özelliklerindeki olası değişimleri de transwell migrasyon deneyi ve yara iyileşme deneyi ile test edilmiştir. Uygulanan mdivi-1 ve IR sonrası hücrelerin mitofaji oranına etkisi floresan mikroskopi ve western blot gibi ileri tekniklere ek olarak ROS dedeksiyonu yöntemleriyle analiz edilmiştir. Ayrıca hücreler üzerinde sürdürülebilir ve maksimum mitofaji inhibitör etkisini gösterecek mdivi-1 dozu (µM) ve uygulama süresi mtDNA kopya sayısı analizi ve floresan mikroskopi analizi ile optimize edilmiştir. Bulgular, mdivi-1'in ilaç dozuna bağlı olarak PC3 hücrelerinde mitokondriyal hasarı tolere etme yeteneklerini azaltarak radyosensitivitelerini önemli ölçüde artırdığını göstermektedir. Klonojenik sağkalım analizi, Mdivi-1'in IR ile birlikte PC3 hücrelerinde ölümcül radyasyon dozunu 19,7 Gy'den 4,3 Gy'ye düşürdüğünü göstermiştir. Bununla birlikte, yara iyileşme deneyinde, mdivi-1'in LNCaP hücre hareketliliğini anlamlı şekilde bozarken (p<0,01), PC3 hücre göçünü baskılamadığını ortaya koymuştur. Ayrıca, hücresel ROS seviyeleri PC3 hücrelerinde 4 Gy radyasyon dozunda artarak oksidatif stres kaynaklı hücre ölümü için potansiyel bir eşik olduğunu düşündürmüştür. Bunula birlikte PC3 hücrelerinde mitofaji oranındaki kontrole göre en çok azalma 4 Gy'de gözlenmesi, radyasyon hassasiyetinin mitofaji ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Bu sonuçlar mitofajinin prostat kanseri radyorezistansındaki kritik rolünü vurgulamakta ve mitokondriyal dinamiklerin hedeflenmesinin radyoterapi etkinliğini artırmak için umut verici bir strateji olabileceğini düşündürmektedir. Mitofaji inhibitörlerinin radyasyon direncinin üstesinden gelmedeki klinik potansiyelini aydınlatmak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.