N-metil-d-aspartat (NMDA) ve kanabinoid reseptör sistemleri arasındaki ilişkide T tipi kalsiyum kanal blokörlerinin rolü
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ondokuz Mayıs Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Temel Tıp Bilimleri Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2014
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: SABİHA KÜBRA ALICI
Danışman: Mustafa Ayyıldız
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Epilepsi; bir grup nöronun aniden başlayan, geçici, anormal elektriksel deşarjları sonucu ortaya çıkan nörolojik bir hastalıktır. Epileptik aktivitenin ortaya çıkışında kalsiyum iyonu önemli rol oynamaktadır. Hücre içine aşırı miktarda kalsiyum iyonu akışı, epileptiform aktivite sırasında hemen her zaman gözlenen bir durumdur. Bir NMDA reseptör antagonisti olan memantinin nöronal eksitotoksisitenin temelini oluşturan uzun süreli Ca2+ iyon akışını inhibe ettiği bilinmektedir. Antikonvulsan etkileri birçok deneysel epilepsi modelinde gösterilen diğer bir madde grubu da kanabinoidlerdir. Kanabinoidlerin etki mekanizmasına da kalsiyum kanallarının aracılık ettiği, endojen bir kanabinoid olan anandamidin düşük voltajlı (T tipi) kalsiyum kanallarını inhibe ettiği gösterilmiştir. Sunulan çalışma ile kanabinoid ve NMDA reseptör etkileşiminde T tipi kalsiyum kanallarının rolünü araştırmak amaçlanmıştır. Sunulan çalışmada, memantin, CB1 reseptör agonisti (ACEA) ve antagonisti (AM251) ile selektif T tipi kalsiyum kanal blokörü NNC 55-0396'nın etkileşimlerinin penisilinle oluşturulan (500 IU, intrakortikal ) epileptiform aktivite üzerine olan etkileri araştırıldı. Deneylerde ağırlıkları 200-250 gram olan 147 adet Wistar albino erkek sıçan kullanıldı. NNC 55-0396'ın 10, 20, 30 ve 40 µg'lık dozları intrakortikal yoldan verildi. 30 µg'lık dozun en etkili ve en erken şekilde epileptiform aktiviteyi azalttığı,10 µg dozun ise etkisiz olduğu belirlendi. Penisilin ile oluşturulan epileptiform aktivite üzerine memantin ve ACEA antikonvulsan, AM251 ise prokonvulsan etki gösterdi. Memantin (5 mg/kg) + AM251 (0,25 μg) birlikte uygulandığında AM251'in prokonvulsan etkisi bloklandı. Memantin (5 mg/kg) + ACEA (7,5 μg) birlikte uygulandığında antikonvulsan etki memantin grubuna göre daha erken ortaya çıktı. Etkin NNC 55-0396 (30 μg) + Etkin AM251 (0,25 µg) % spike frekansını tek başına AM251 verilen gruba göre anlamlı düzeyde azalttı ve NNC 55-0396, AM251'in prokonvulsan etkisini blokladı. Etkin NNC 55-0396 (30 μg) + etkin ACEA (7,5 µg) birlikte uygulandığında antikonvulsan etki tek başına ACEA (7,5 µg) ve tek başına NNC 55-0396'ya göre daha erken ortaya çıktı. Etkisiz NNC 55-0396 (10 μg) + etkisiz ACEA (2,5 μg) birlikte uygulandığında kontrol grubuna göre % spike frekansını 50.dakikadan itibaren anlamlı olarak azalttı. Etkin NNC 55-0396 (30 μg) + etkin ACEA (7,5 μg) + etkin AM251 (0,25 μg) birlikte uygulandığında kontrol grubuna göre % spike frekansını 110. dakikadan itibaren anlamlı olarak azalttı. Memantin (5 mg/kg ) + etkin NNC 55-0396 (30 μg) birlikte uygulandığında antikonvulsan etki tek başına memantine göre daha erken ortaya çıktı. Memantin (5 mg/kg ) + etkin NNC 55-0396 (30 μg) + etkin AM251 (0,25 μg) birlikte uygulandığında kontrol grubuna göre % spike frekansını 50. dakikadan itibaren anlamlı olarak azalttı. Memantin (5 mg/kg ) + etkin NNC 55-0396 (30 μg) + etkin ACEA (7,5 μg) birlikte uygulandığında ise her bir maddenin ayrı ayrı uygulanmalarına göre epileptik aktiviteyi çok daha erken bir sürede baskıladığı gözlendi. Sonuç olarak, 30 μg dozdaki NNC 55-0396'nın penisilinle oluşturulan epileptiform aktivite üzerine en etkili şekilde antikonvulsan etki gösterdiği ilk defa tespit edildi. Aynı zamanda NNC 55-0396'nın NMDA ile kanabinoid reseptör etkileşimindeki rolü de ilk kez incelendi. Elde edilen bulgular T tipi kalsiyum kanallarının kanabinoidlerin antikonvulsan etkilerinin en azından bir kısmına aracılık ettiğini düşündürdü. Memantin, kanabinoid ve NNC 55-0396 birlikte kullanıldığında bu maddelerin birbirlerinden farklı mekanizmalar aracılığı ile etki gösterdikleri sonucuna varıldı.