Genetik olarak absans epilepsili WAG/Rij sıçanlarda venlafaksinin nöbet aktivitesine etkisi ve bu etkide adrenerjik ve serotonerjik reseptörlerin rolü
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Ondokuz Mayıs Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Temel Tıp Bilimleri Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2024
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: BURCU HATİPOĞLU
Danışman: Mustafa Ayyıldız
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Giriş ve Amaç: Depresyon tedavisinde kullanılan venlafaksinin WAG/Rij sıçanlarda görülen diken-dalga deşarjları (DDD) üzerine etkisini, bu etkide adrenerjik reseptörler ve serotonerjik reseptörlerin rolünü, ayrıca venlafaksinin beyin dokularındaki GABA-A reseptör γ2 alt ünitesi ekspresyonları üzerine olan etkisini araştırmak amaçlandı. Gereç ve Yöntemler: 8-9 aylık 132 adet WAG/Rij erkek sıçan 21 gruba ayrıldı. Elektrokortikogram (ECoG) kayıtları için tripolar elektrotlar yerleştirildikten bir hafta sonra 1 saatlik bazal kayıt elde edildi ve tek doz ilaç uygulamalarından sonra kayıt iki saat daha sürdürüldü. Tüm tek doz ilaç kayıtları on beşer dakikalık parçalara bölünerek zamansal olarak incelendi. Kontrol (SF, i.p.) grubuna venlafaksinin çözücüsü steril fizyolojik tuzlu su (SF), venlafaksin gruplarına ise, 12,5; 25; 50 ve 100 mg/kg dozlarında venlafaksin intraperitoneal (i.p.) olarak uygulandı. Venlafaksinin adrenerjik reseptörler üzerindeki rolünü araştırmak amacıyla nonspesifik alfa adrenerjik reseptör blokörü fentolamin (10 ve 30 µg) ve non-spesifik beta adrenerjik reseptör blokörü olarak propranolol (30 µg) venlafaksinden hemen önce intraserebroventriküler (i.s.v.) olarak uygulandı. Ayrıca, artan noradrenalinin etkilerini belirleyebilmek amacıyla bir noradrenalin geri alım inhibitörü olan atomoksetin (6, 12 ve 24 mg/kg, i.p.) uygulandı. Venlafaksinin serotonerjik reseptörler üzerindeki rolünü araştırmak amacıyla siproheptadin (10 µg) ve metiserjid (40 µg) venlafaksinden hemen önce i.s.v. olarak uygulandı. Venlafaksin grupları kontrol grubuyla, kombinasyon grupları ise etkin doz venlafaksin (50 mg/kg) grubuyla istatistiksel olarak karşılaştırıldı. Diğer taraftan, venlafaksinin (25 ve 50 mg/kg) uzun dönem (14 gün) etkisini belirlemek için başlangıçta iki saatlik bazal kayıt elde edildi. Sonrasında ise, 7. ve 14. enjeksiyonlardan 24 saat sonra iki saatlik ECoG kaydı alınarak elde edilen veriler bazal kayıt ile karşılaştırıldı. Uzun dönem venlafaksin uygulamalarından sonra GABA-A reseptör γ2 alt ünite ekspresyonlarını belirlemek amacıyla somatosensoriyel korteks, hipokampus ve talamus dokularında western blot analizi ve immünohistokimyasal analiz yapıldı. Bulgular: Tek doz 25 mg/kg venlafaksin uygulanması 75 dakika boyunca DDD sayısını azaltırken, 50 mg/kg venlafaksin 90 dakika boyunca DDD sayısını azalttı. Venlafaksinin 100 mg/kg dozu ise tonik-klonik nöbetlere neden oldu. Fentolamin tek başına 30 µg dozunda DDD sayısını azaltırken, 10 µg fentolamin DDD parametrelerinde değişikliğe neden olmadı. Venlafaksin (50 mg/kg) ile fentolamin (10 µg) kombinasyonu venlafaksinin etki süresini uzattı. Propranolol ise 30 µg dozunda tek başına DDD parametrelerini değiştirmezken, venlafaksin ile kombinasyonunda venlafaksinin etkisini değiştirmedi. Tek başına uygulanan atomoksetin ise, 12 mg/kg ve 24 mg/kg dozlarında doz bağımlı olarak DDD sayısını ve ortalama DDD süresini artırdı. Siproheptadin (10 µg) ve metiserjid (40 µg) tek başına DDD parametrelerini değiştirmezken, venlafaksin ile kombinasyonlarında da venlafaksinin etkisini değiştirmediler. Venlafaksin 25 ve 50 mg/kg dozlarında uzun dönem uygulandığında DDD sayısını ve ortalama DDD süresini azalttı. Western blot ve immünohistokimya analizlerine göre GABA-A reseptör γ2 alt ünite ekspresyonları somatosensoriyel korteks ve hipokampus bölgelerinde değişmezken talamusta azaldı. Tartışma ve Sonuçlar: Venlafaksin 25 ve 50 mg/kg dozlarında DDD sayısını azalttığı saptanırken, 100 mg/kg dozunda uygulanan venlafaksin tonik-klonik nöbetlere neden oldu. Atomoksetinin proepileptik aktiviteye neden olması, alfa ve beta adrenerjik reseptör antagonistlerinin venlafaksinin etkisini geri çevirememesi, venlafaksinin antiepileptik etkisinde adrenerjik sistemin rolü olmadığını ve bu antiepileptik etkinin serotonerjik yolak üzerinden gerçekleşebileceğini düşündürmektedir. Diğer taraftan, serotonerjik sistemin 5-HT2 gibi bazı reseptörlerini bloklayan siproheptadin ve metiserjidin venlafaksinin etkisini engelleyememesi serotonerjik sistemin diğer reseptörlerinin venlafaksinin etkisine aracılık ettiğini akla getirmektedir. Ek olarak, uzun dönem venlafaksin uygulanmasıyla meydana gelen antiepileptik etkiye talamusta azalan GABA-A reseptör γ2 alt ünite ekspresyonu neden olmuş olabilir. Anahtar Kelimeler: Epilepsi, Absans epilepsi, Diken-dalga deşarjı, Venlafaksin, Fentolamin, Propranolol, Atomoksetin, Metiserjid, Siproheptadin, GABA-A reseptörü